Souhrn: Autoři předkládají přehledný popis problematiky osteonekrózy čelistí u pacientů s antiresorpční terapií (ARONJ) užívajících léky modifikující kostní metabolismus (BMA). Dále představují strukturu a vzhled registru těchto pacientů s již vzniklou osteonekrózou čelistí a přístup do něj. Zdůrazňují bezpečnost vložených dat i následného pozdějšího statistického hodnocení. Závěrem zdůrazňují význam prevence a spolupráce mezi praktickými zubními lékaři, stomatochirurgy, klinickými maxilofaciálními chirurgy a v neposlední řadě mezi všeobecnými lékaři, kteří léčbu těmito léky ordinují a řídí.

Klíčová slova: bisfosfonáty, antiresorpční terapie, osteonekróza čelistí, denosumab, BMA, registr

Medication induced osteonecrosis of the jaw in cancer patients and register of the bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw in the Czech Republic

Professional article

Summary: The authors present a concise and clear description of the issue of osteonecrosis of the jaw seen in patients undergoing antiresorptive therapy (ARONJ) using medicaments that modify the metabolism of the bones (BMA). Furthermore, they present the structure and appearance of the registry of patients who have suffered osteonecrosis of the jaw, and the access to the registry itself. They emphasize the security of the entered data and the subsequent statistical evaluation. Additional emphasis is relayed upon prevention and cooperation between practical dentists, dental surgeons, and clinical departments, and last but not least among doctors who prescribe and manage these medications and treatments.

Key words: bisphophonates, antiresorptive therapy, osteonecrosis of the jaw, denosumab, BMA, registrbo

Úvod

Osteonekróza čelisti u pacientů léčených pro nádorové, metastatické postižení skeletu nebo metabolické onemocnění kostí (osteoporóza, Pagetova choroba) je vzácnou, přesto stále častější a v pokročilých stadiích až devastující komplikací antiresorpční terapie. Pacientům výrazně snižuje kvalitu života a v krajním případě může vést až k nemožnosti perorálního příjmu potravy. Vzhledem k obtížnosti terapie osteonekrózy čelistí je potřeba se cíleně zaměřit především na preventivní opatření a minimalizovat rizika vzniku (1, 2, 3).

Osteonekróza čelistí (ONJ) je popsána v souvislosti s léky modifikujícími kostní metabolismus (angl. Bone Modifying Agents, BMA). Do této velké skupiny patří bisfosfonáty s celou paletou dusíkatých a nedusíkatých zástupců. Dále inhibitory RANK – ligandu (RANKL) s prozatím jediným zástupcem denosumabem. Pozornost se také obrací na léky s anti-angiogenními účinky užívané v onkologii, jako jsou bevacizumab a sunitinib. Tyto léky se používají především v konkomitantní terapii s BMA, ale případy osteonekrózy čelisti jsou popsány i bez souvislosti s BMA (4, 5, 6, 7).

Na tato fakta zareagovala i American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS) a aktualizovala „Position paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw – 2014 Update“, kde ihned v úvodu mění nomenklaturu z předchozí Bisphosphonates-Related Osteonecrosis of the Jaw (BRONJ) na Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ) právě pro velký nárůst ONJ při antiresorpční terapii (denosumab) a antiangiogenní terapii (16).

Bisfosfonáty a osteonekróza čelistí

Nejvíce je z výše uvedených léků prozkoumána souvislost vzniku osteonekrózy čelisti s užíváním bisfosfonátů (obr. 1). Bisfosfonáty jsou analogy pyrofosfátu, které se vážou na hydroxyapatit kostní hmoty a vedou k inhibici osteoklastů, čímž brání resorpci kosti. Přesný mechanismus tohoto jevu nicméně není dosud znám. Bisfosfonáty se dělí na nedusíkaté, které byly vyráběny nejdříve (např. klodronát, etidronát), a dusíkaté (např. pamidronát, alendronát, ibandronát, zoledronát, risedronát), přičemž vyšší potenciál účinku je přisuzován dusíkatým bisfosfonátům. Nedusíkaté bisfosfonáty pravděpodobně působí až po pohlcení osteoklastem a proniknutí do jeho cytoplazmy na metabolismus ATP, čímž blokují metabolismus buňky jako celku a způsobují smrt osteoklastu. Naproti tomu dusíkaté bisfosfonáty pronikají do metabolismu prekurzorů cholesterolu do řetězce mevalonátového cyklu a omezí tak metabolismus drobných proteinů nutných pro složení a funkci buněčné membrány, což vede také k nekróze buňky (1, 8).

Dle literatury se zdá, že bisfosfonáty účinkují nejen na osteoklasty, ale v závislosti na koncentraci také na řadu dalších typů buněk. Mimo jiné mohou potlačovat angiogenezi, imunitní odpověď a při vysoké místní koncentraci působit cytotoxicky i na epiteliální buňky ústní sliznice. Problémem pro klinickou praxi však zůstává především dlouholetá kumulace těchto léčiv v kostech, což může mít za následek vznik klinických projevů i po ukončení užívání bisfosfonátů (8, 9).

Přesný patofyziologický mechanismus vzniku osteonekrózy ale stále není plně objasněn, také epidemiologická data se v odborné literatuře dosti liší. Je třeba brát v úvahu typ bisfosfonátu, délku a cestu podání, přidružená onemocnění pacienta a jejich terapii (diabetes mellitus, kortikoterapie, cytostatická léčba, chemoterapie). Vše také komplikuje skutečnost, že během léčby mají pacienti často různé druhy bisfosfonátů nebo v poslední době přecházejí na denosumab či současně užívají i anti-angiogenní léčbu.

Díky inhibičním účinkům na osteoklasty jsou bifosfonáty předepisovány řadou lékařů různých odborností. Používají se v léčbě nezhoubných kostních onemocnění (např. osteoporózy, Pagetovy choroby) nebo u zhoubných nádorů kostí (např. mnohočetného myelomu, osteolytických metastáz nádorů prsu, prostaty, ledvin aj). Bisfosfonáty u těchto pacientů snižují bolest, riziko vzniku zlomenin a maligní hyperkalcemie, čímž výrazně zvyšují kvalitu života pacientů. U onkologických pacientů jsou bisfosfonáty podávány ve výrazně vyšších dávkách, než je tomu u pacientů s osteoporózou. V obou indikacích jsou podávány buď perorálně, nebo intravenózně, s různými režimy podávání. Zejména u režimů s delší prodlevou mezi jednotlivými dávkami pak často dochází k opomenutí informovat svého zubního lékaře o léčbě bisfosfonáty nebo naopak k opomenutí informovat lékaře předepisujícího bisfosfonát o výkonu v dutině ústní. Informovanost zubního lékaře je velmi důležitá před zahájením léčby bisfosfonáty, během užívání a vzhledem ke kumulaci bisfosfonátů v kostech i po jejich vysazení.

Denosumab a osteonekróza čelisti

Kostní metabolismus je dynamický proces postavený na rovnováze mezi novotvorbou a resorpcí kosti. Za normálních okolností je z osteoblastů uvolněn RANKL, který se naváže na RANK receptor na povrchu osteoklastů a tím je aktivuje, čímž zahájí kostní resorpci. U pacientů s kostní nádorovou chorobou nebo u osteoporotických pacientů je resorpce kosti příliš vysoká a je snaha ji snížit. Denosumab je lidská monoklonální protilátka, která se váže na lidský RANKL, jinými slovy denosumab je inhibitor RANKL. Vazbou na RANKL brání denosumab aktivaci receptoru RANK na povrchu osteoklastů a tím zabrání aktivaci osteoklastů a resorpci kosti. Denosumab je podáván ve stejných indikacích jako bisfosfonáty, tedy u onkologických pacientů s metastatickým postižením kostí i u pacientů s metaolickým kostním onemocněním (nejčastěji osteoporóza).

Dle našich zkušeností a dostupné literatury existuje řada pacientů užívajících denosumab, u kterých je popsaná osteonekróza čelistních kostí. Přesný mechanismus vzniku nekrózy u těchto pacientů není dosud objasněn a je předmětem dalšího zkoumání (5, 10, 11).

Léčba nekrózy čelistních kostí při antiresorpční léčbě

Při řešení a terapii osteonekrózy čelisti není odborná veřejnost jednotná. Mezi pracovišti zabývajícími se řešením vzniklých čelistních osteonekróz při antiresorpční terapii (ARONJ) existují rozdíly v přístupu k jejich terapii, zvláště ve smyslu, zda preferují chirurgickou nebo konzervativní léčbu. Konzervativní léčba spočívá v šetrné toaletě defektů, dlouhodobém podáváním antibiotik, egalizaci ostrých okrajů kosti a při případné sekvestraci v šetrném odstranění sekvestru. Cílem je minimalizovat obtíže pacienta (bolest, otok, hnisavá exsudace…) a zabránit progresi osteonekrózy. Chirurgická léčba spočívá v radikální resekci osteonekrózy a v hermetickém přešití rány. Argumentem je, že nekrotická kost se nemůže zhojit, protože sama nemá hojivé schopnosti a ani okolní kost díky antiresorpční léčbě nemůže tuto nekrózu resorbovat nebo vyloučit. Varianty existují také v délce a typu podávaných antibiotik. Na každém pracovišti se postupuje v rámci dostupných znalostí způsobem, který je na daném pracovišti osvědčený nebo v praxi vyzkoušený (3, 8, 9, 12, 13, 14, 15).

Registr bisfosfonátových osteonekróz v České Republice

V České republice neexistuje statisticky hodnotitelný soubor pacientů s bisfosfonátovou nekrózou. Nevíme, u jakých onemocnění se u nás osteonekróza vyskytuje nejčastěji. Nevíme, zda vznik nekrózy není urychlen celkovým zdravotním stavem nebo přidruženou léčbou. V ČR není zhodnoceno, na jakém místě jsou čelisti postiženy nejčastěji a co je nejčastější příčinou vzniku. Co je však pro další vývoj nejdůležitější: stále nevíme, jaký způsob léčby je pro naše pacienty nejvhodnější, zda konzervativní, nebo chirurgický. Podobně je také dobré vědět, jaké je statisticky nejlepší dávkovací schéma antibiotik.

Díky finanční podpoře Fakultní nemocnice Ostrava a spolupráci s jinými pracovišti maxilofaciální chirurgie vznikl v České republice registr bisfosfonátových osteonekróz čelistí, jehož cílem je spolupráce v rámci celé České republiky a vytvoření statisticky hodnotitelného souboru dat, která nám pomohou objasnit problematiku čelistních osteonekróz a dále přinesou cenné poznatky, jež budou převedeny do praxe při jejich léčbě. Naším cílem bylo vytvořit registr, který by byl dostupný všem, byl uživatelsky snadný (tzn. zadávání dat by nebylo obtížné a neznamenalo by příliš velkou časovou ztrátu).

Registr má svou webovou adresu: https://registrbo.fno.cz. Funguje v běžném internetovém prohlížeči a je provozován na serveru Fakultní nemocnice Ostrava. Jeho provozování bylo úspěšně schváleno etickou komisí Fakultní nemocnice Ostrava (č. p. 105/2012). Výše uvedený odkaz směruje na přihlašovací okno, kde je nutné zadat přihlašovací jméno a heslo (obr. 2). Struktura registru je následující: každé pracoviště v ČR si určí tzv. správce, tedy jednoho lékaře na pracovišti, který bude mít zajištěn přístup do registru zřizovatelem (heslo zřídí superadmin – oddělení informačních technologií FN Ostrava). Správce poté může dávat přístupy jednotlivým uživatelům – dalším lékařům na daném pracovišti (obr. 3).

Registr je zajištěn proti zneužití dat stejným způsobem jako digitální forma zdravotnické dokumentace FN Ostrava. Dále je zajištěn i v rámci jednotlivých uživatelů. Každý uživatel uvidí a může měnit pouze své zadané pacienty. Data zadaná jinými uživateli na jiných pracovištích neuvidí (zobrazí se pouze iniciály, rok narození a pracoviště). Toto zajištění se dá zrušit na základě písemného souhlasu všech zúčastněných pracovišť (obr. 4).

Do registru jsou zadávány identifikační údaje, data o celkovém zdravotním stavu pacienta, informace o hlavní diagnóze, kvůli které užívá bisfosfonáty (jedná-li se o onkologického pacienta, je zaznamenán i způsob léčby, např. chemoterapie, radioterapie), pacientem užívaná léčiva a přidružená onemocnění. Dále se vkládají informace o stomatologickém vyšetření a způsobu zjištění léze (obr. 5) a (obr. 6). Detailně se zaznamenává také typ, dávka, doba a způsob podávání bisfosfonátů (obr. 7) a extrahovaný zub (obr. 8).

Pomocí navrženého schématu horní a dolní čelisti se zaznamená lokalizace a rozsah nekrózy alveolu, přičemž horní čelist je ve vertikálním směru rozdělena na šest a v horizontálním na dvě části (hranici tvoří dno nosní a čelistní dutiny), zatímco dolní čelist je ve vertikálním směru rozdělena na osm částí a v horizontálním na dvě (hranici tvoří mandibulární kanál) (obr. 9).

Nakonec se uvádí předepsaná forma terapie (konzervativní či chirurgická) a případné zhojení osteonekrózy (obr. 10). Dle současných parametrů se za úspěch pokládá zhojení slizničního krytu nad předešlým kostním defektem trvající 2 měsíce, tento parametr však je možné na základě odborné diskuse změnit. Registr má několik statistických výstupů, které je možno upravovat po domluvě se zřizovatelem dle potřeb uživatelů (obr. 11). V budoucnu je možné zavést například zobrazení závislosti nekrózy na základním onemocnění, přidružených chorobách, typu bisfosfonátů apod.

Problematika bisfosfonátů je velmi široká a komplikovaná, zajisté není v silách praktických zubních lékařů ji komplexně obsáhnout, nicméně vzhledem k tomu, že tito lékaři jsou „v první linii“, je nutné, aby o riziku vzniku osteonekrózy věděli a snažili se mu předejít a minimalizovat ho. Pokusili jsme se proto vytvořit leták, který se dostává od lékaře předepisujícího bisfosfonáty prostřednictvím samotného pacienta k ošetřujícímu stomatologovi a ten je touto cestou informován o bisfosfonátové terapii pacienta. Leták byl přílohou časopisu LKS 2014, ročník 24, č. 9. V letáku je souhrnně popsána problematika bisfosfonátů, včetně opatření před a při extrakci zubů u pacientů užívajících bisfosfonáty. Uveden je i seznam kontaktů na pracoviště (stomatochirurgická pracoviště), která budou připravena konzultovat s praktickými zubními lékaři nebo lékaři předepisujícími bisfosfonáty jejich pacienty, případně je převzít do péče (obr. 11). Leták je dostupný ke stažení na webu registru: https://registrbo.fno.cz (Bisfosfonátová osteonekroza čelistí.pdf).

Závěr

Rádi bychom, aby náš registr přispěl svým dílem k rozvoji spolupráce napříč celou Českou republikou, protože si jsme vědomi toho, že úspěchu nelze dosáhnout bez vzájemné spolupráce mezi všemi pracovišti, ať těmi zabývajícími se onkologickou či osteologickou problematikou, tak i mezi ordinacemi praktických zubních lékařů a jejich místně určenými klinickými stomatologickými, stomatochirurgickými pracovišti. Snažíme se seznámit s problematikou i předepisující skupiny lékařů, spolupracujeme s onkology, hematoonkology, osteology, revmatology a jedním z našich cílů je i zvýšení informovanosti pacienta zařazením rizika vzniku ONJ jako možného nežádoucího účinku do příbalových letáků daných léků.

Naše společná práce si klade za cíl zjistit, jak nekrózy čelistních kostí nejlépe léčit a hlavně jak zabránit jejich vzniku, aby se staly pouze historickým objektem zkoumání stomatologie.

Obrazová dokumentace