LKS časopis

Recenzovaný časopis
České stomatologické komory

elektronická verze

ISSN 1210-3381 (Print)
ISSN 2571-2411 (Online)

ČSK
Aktuální číslo
Rubriky
Témata
Autoři

Souhrn: Fokální infekce je teorie, která předpokládá rozvoj chronických onemocnění působením mikroorganismů ze vzdáleného, většinou klinicky bezpříznakového ložiska. V posledních 100 letech prošla etapami nekritické akceptace i praktického zapomenutí. V počátcích byla teorie fokální infekce prosazována jako teoretický model vlivem a autoritou jejích autorů. Časem i prostřednictvím klinických pokusů, jejichž výsledky i metodika byly později zpochybněny, popřípadě potvrzeny, metodologicky stále korektnějšími studiemi. Současný koncept mikrobiomu vrátil zpět studium interakcí mezi patogeny a celkovým zdravím organismu. Příběh teorie fokální infekce je zajímavý nejen z hlediska postupného odhalování komplexních vztahů mezi mikroorganismy a jejich hostitelem, ale také je příkladem často zásadních zvratů v teoretické a experimentální medicíně, které komplikují klinickou praxi. A ukazuje i původ některých postupů ve stomatologii, které jsme převzali jako automatické, bez znalosti toho, proč byly zavedeny.

Klíčová slova: fokální infekce, mikrobiom, orální zdraví, systémové onemocnění

Theory of focal infection – historical perspective

Review article

Summary: Focal infection is a theory that assumes the development of chronic diseases by the action of microorganisms from a distant, usually clinically asymptomatic focus. In the last 100 years, it has undergone stages of uncritical acceptance and practical oblivion. In the early days, key scientists promoted focal infection as a theoretical model through their influence and authority. Over time, many authors provided clinical trials, and the results and methodology were later challenged or confirmed by increasingly methodologically correct studies. The current concept of the microbiome has brought back the study of interactions between pathogens and the organism‘s overall health. The story of the focal infection theory is interesting not only in terms of the gradual unravelling of the complex relationships between microorganisms and their host but also exemplifies the often fundamental reversals in theoretical and experimental medicine that complicate clinical practice. Furthermore, it also shows the origins of some practices in dentistry that we have adopted as automatic without knowing why some authors introduced them.

Key words: focal infection, microbiome, oral health, systemic disease

Úvod

Teorie fokální infekce je ve své klasické podobě koncept vysvětlující většinu chronických chorob působením bakterií ze vzdáleného, lokalizovaného ložiska [1–3]. Odlišná je ale metastatická infekce, tedy vzdálená, sekundární infekce anatomicky nesouvisející s místem primární infekce.

V některých obdobích vedlo nadužívání tohoto konceptu fokální infekce až k poškozování pacientů – zvané jako „orgie extrakcí“ [4]. S postupujícím výzkumem vztahu stavu ústní dutiny, jejích mikroorganismů a imunitní odpovědi k celkovému zdraví se mění různé podoby této komplexní teorie a ta se s různou intenzitou v různých zemích objevuje a naopak mizí. Teorie je klíčová pro historii celé stomatologie, neboť na jejím podkladu bylo často zubní lékařství obviňováno ze způsobování systémových onemocnění, typicky endodoncie, ale i konzervační stomatologie musely často bojovat o holou existenci. Naopak, zbytečně extenzivní stomatologické výkony byly a jsou podávány laické i odborné veřejnosti jako terapie i prevence závažných systémových onemocnění [1].

Teorie fokální infekce byla vlajkovou lodí integrace stomatologie, původně zcela odděleného a inferiorně chápaného oboru, do medicíny. Tato snaha startuje v USA od roku 1840 a následně se přenesla i do Evropy. Historické podezřívání endodoncie z vyvolávání fokální infekce vedlo dokonce k zamezení vyučování a provádění těchto výkonů v anglosaských zemích. To vedlo k chybnému zaměření na „kontrolu rentgenogramů“ místo komplexního pohledu na možné infekce s podceněním zánětů parodontu.

Znalost historie fokální infekce nám ukazuje, že řada teorií měla spíše politický podklad. Soustředění na periapikální prostory souviselo s odmítáním výplňové a endodontické terapie částí ostatních medicínských oborů. Parodont, který nebyl v centru boje o uznání stomatologie, tak dlouho zůstal nepovšimnut.

V každém případě vztah orálního a systémového zdraví není tak přímočarý, jak tvrdí klasická teorie fokální infekce. Na druhé straně jsou značné indicie pro kauzalitu mnoha systémových onemocnění v infekci pocházející z dutiny ústní, což nám nejmodernější mikrobiologická diagnostika umožňuje verifikovat. Evidentní je posun od ohraničených periapikálních ložisek k rozsáhlým infektům parodotu s jasnou etiologií bakteriemie. Současný stav teorie je „work in progress“. Pokroky molekulární biologie umožňují nové důkazy, ale přestavba této teorie není ještě ukončena.

Zlatá éra fokální infekce

První klinické zlepšení chronické choroby udává již legendární Hippokrates kolem roku 400 př. n. l., kdy dosáhl remise artritidy extrakcí zubů. Na počátku 19. století podobné zkušenosti publikoval i vlivný americký lékař Benjamin Rush [5]. V těchto dobách, před rozvojem řady metod exaktních přírodních věd, se za původce nemocí běžně považovaly spirituální vlivy, špatná krev nebo různé formy otráveného vzduchu (miasma). Po identifikaci kontaminované studny na Broad Street jako zdroje epidemie cholery v Londýně Johnem Snowem (1854) se pomalu začala prosazovat tzv. zárodečná teorie nemocí (germ theory), i když zpočátku za zárodky nebyly považovány mikroorganismy [6].

Když v roce 1876 objevil Robert Koch (obr. 1) Bacillus anthracis a posléze v roce 1882 Mycobacterium tuberculosis, bylo to nejenom potvrzení zárodečné teorie nemocí, ale i identifikace patologického agens. Koch poté formuloval a v roce 1884 uveřejnil tzv. Kochovy postuláty1), které je nutné splnit, aby byla prokázána příčinná souvislost mezi patogenem a konkrétní nemocí. I když sám Koch později tyto postuláty relativizoval, znamenala jeho práce nejen počátek vědeckého přístupu k medicíně, ale také počátek období honu na bakteriální původce každé známé, i neinfekční, choroby [7–9]. Willoughby D. Miller, otec chemicko-parazitické teorie vzniku zubního kazu, který během svého evropského pobytu pracoval i v Kochově laboratoři, spojil bakterie vyskytující se v dutině ústní s onemocněním vzdálených orgánů (plicní a mozkové abscesy, gastritida) [10, 11]. Miller doporučoval konzervativní ošetření zubů podezřelých z přítomnosti ložiska fokální infekce, nebyl zastánce preventivních extrakcí [1].

I když vliv onemocnění zubů na jiné orgány i celkový stav organismu zmiňoval Hippokrates i některé staroegyptské texty, termín „fokální infekce“ použil poprvé Frank Billings v roce 1911 [12, 13]. Billings vycházel z názorů Williama Huntera, který byl autorem pojmu „orální sepse“. Hunter považoval devitální zuby, gingivitidu, parodontální léze, tonzilitidu a další onemocnění v oblasti úst za zdroj hnisu, který se polykáním šíří dál do organismu a způsobuje řadu onemocnění. Byl velkým kritikem záchovné stomatologie a protetiky, protetické práce považoval za zbytné umělecké výrobky [14]. Příznačné je, že pro další rozšíření teorie fokální infekce měla největší dopad Hunterova přednáška na McGillově univerzitě v Montrealu (1911), ve které prezentoval pouze jediný případ sepse u pacienta, který si nikdy nevyjímal z úst snímatelnou zubní náhradu [1, 2, 5].

Pro svoji logičnost a vědeckost podle soudobého stupně poznání dosáhla teorie fokální infekce ve 20. letech 20. století značného respektu, zejména v USA. Mezi její zastánce patřili prominentní a vlivní lékaři, například i zakladatelé Mayo Clinic bratři William a Charles Mayo nebo autor nejrozšířenější lékařské učebnice Russell Cecil [15, 16]. Sanace zjevných i domnělých infekčních ložisek začala být považována nejen za léčbu, ale i prevenci mnoha systémových onemocnění [17]. Přesvědčivé důkazy o spojitosti odontogenních infekčních ložisek s dalšími onemocněními stále chyběly, byly proto vypracovány a zdánlivě prokázány teorie vysvětlující tento nesoulad. Příkladem jsou Rosenowovy teorie selektivní lokalizace a transmutace bakterií, kdy se jeden bakteriální kmen při rozšíření z jeho původní lokalizace může změnit na jiný (např. viridující streptokoky na pneumokoky). Transmutace kreativně vysvětluje nemožnost reprodukovat výsledky výzkumů v jiných, nezávislých laboratořích [18]. Studie, například W. Priceho nebo E. C. Rosenowa, prokazující platnost teorie sice působily přesvědčivě, ale měly zásadní metodologické chyby (chybějící kontrolní skupiny, dlouhodobé ponechání katetru v oblasti aortální chlopně při modelu endokarditidy) [4, 19]. I přes tento nedostatek byli zastánci teorie fokální infekce natolik přesvědčiví a vlivní, že se jim v USA téměř podařilo postavit záchovnou stomatologii, endodoncii i protetiku mimo zákon a endodoncie se prakticky přestala vyučovat [20–22].

Jako ložiska fokální infekce byly označovány i jiné orgány, zejména tonzily, paranazální dutiny, apendix, prostata [23]. Za příčinu celé řady nemocí byl považován také průnik bakterií a jejich toxinů přes stěnu tlustého střeva, střevní autointoxikace. Na počátku 20. století tak byla totální kolektomie indikována v léčbě chronické zácpy, ale například i žaludečních vředů, cholelitiázy, diabetu, revmatoidní artritidy, endokarditidy, řady zhoubných tumorů i hypertenze [24, 25]. Vzhledem k absenci jiného vysvětlení duševních chorob, než byla dědičnost, autointoxikace a fokální infekce, a také nedostupnosti efektivní terapie, byly tyto koncepty mimořádně populární v psychiatrii [26]. Duševně nemocným pacientům byly ve velkém extrahovány všechny zuby a odstraňovány v podstatě veškeré pro přežití zbytné orgány, často bez souhlasu pacienta a dokonce i za použití násilí. Nejaktivnější v této oblasti byl ředitel psychiatrického sanatoria v Trentonu (New Jersey, USA) Henry Cotton, který v 30. letech 20. století tímto způsobem léčil tisíce pacientů zejména pro schizofrenii [27]. Terapeutické extrakce zubů z psychiatrické indikace se v Trentonu prováděly ještě v 60. letech 20. století [28–31].

Kritika a úpadek

Protože mortalita těchto zákroků byla vysoká (až 30 %), postupně narůstala kritika chirurgického řešení veškerých onemocnění [31]. Se stoupajícím počtem preventivních extrakcí zubů i odstraňováním dalších orgánů přibývalo i kritiků teorie fokální infekce obecně. Jedním z prvních byl pionýr zubní radiologie Clarence Edmund Kells, který odmítal neodůvodněné extrakce zubů [32].

Proti léčbě chronických onemocnění pouze chirurgickou eradikací domnělých ložisek fokální infekce také svědčily výsledky nezávislých studií. První byla studie Kopeloffa, Cheneyho, a Kirbyho (1922), která na dvou nezávislých vzorcích psychiatrických pacientů vyvrátila prospěšnost chirurgických výkonů, včetně extrakcí zubů. Jejich práce je označována za první seriózní epidemiologický výzkum v psychiatrii [33–35]. Také Russell Cecil, prominentní zastánce teorie fokální infekce, zjistil na souboru 200 pacientů s revmatoidní artritidou, že tonsilektomie ani kompletní extrakce zubů neměly na průběh jejich choroby podstatný vliv [36]. V roce 1940 publikovali Hobart Reimann a Paul Havens kritické review, ve kterém odmítli fokální infekci jako jedinou příčinu dalších nemocí [37]. American Dental Association věnovala problematice fokální infekce celé číslo 6/1951 svého oficiálního časopisu (Journal of American Dental Association) a jasně se přiklonila ke konzervativním metodám ošetření zubů s devitální pulpou [38]. Spolu s rozvojem klinického používání antibiotik po druhé světové válce to znamenalo ústup teorie fokální infekce z hlavního proudu medicíny na téměř 40 let [23]. Pouze v případě bakteriální endokarditidy přetrval konsenzus o nutnosti prevence vzniku streptokokové bakteriemie, včetně doporučené antibiotické (ATB) profylaxe u invazivních stomatologických výkonů [39].

Nové souvislosti

S rozvojem moderních metod kultivace a identifikace bakterií (velký problém byl v minulosti s identifikací anaerobních bakterií) se výzkum nejdříve soustředil na pochopení etiologie endodontických a parodontálních infekcí [40, 41]. Později byly bakterie, respektive části jejich genetické informace, nalézány i na vzdálených místech organismu [42–44].

Renesanci pro teorii fokální infekce pak znamenaly na počátku 90. let 20. století epidemiologické práce odhalující vyšší riziko akutní ischemie myokardu u pacientů se špatným orálním zdravím [45, 46]. Tyto poznatky vedly ke změně vnímání parodontologie od lokálně orientované disciplíny k šířeji zaměřené „periodontální medicíně“ [47, 48]. Postupně se patologie parodontu a s nimi spojená předčasná ztráta zubů dávaly opět do souvislosti s řadou systémových chorob včetně například Alzheimerovy nemoci nebo předčasných porodů [49, 50]. Ve většině případů stále není jasné, zda jde o pouhou koincidenci, projev odchylek ve složitých mechanismech imunitní odpovědi, nebo opravdu o přímé působení původně orálních mikroorganismů [16, 51].

Mikrobiom

S postupujícím poznáním se ukazuje, že vliv orálních bakterií na patologie v jiných částech lidského organismu je převážně nepřímý. Klasické Kochovo paradigma o konkrétním patogenu způsobujícím konkrétní chorobu v těchto případech neplatí. Výjimkou jsou pouze metastatické infekce vzniklé hematogenním rozsevem, typicky mozkové abscesy [52].

Mikroorganismy v dutině ústní tvoří složitý ekosystém saprofytů, komenzálů a oportunních i obligátních patogenů. Mnoho bakteriálních kmenů přítomných v dutině ústní má schopnost tvořit biofilm, v tomto prostředí se interakce mezi jednotlivými kmeny proměňují a mikroorganismy v biofilmu také odlišně interagují s imunitními mechanismy hostitele [53–56]. Tyto mikroorganismy tvoří orální mikrobiom2), který je samozřejmě nedílnou součástí celého lidského mikrobiomu [58, 59]. V konceptu mikorbiomu nejsou mikroorganismy pouhými pasažéry hostitelského organismu, ale vstupují s ním do komplikovaných oboustranných vazeb [60].

Alterací složení a vzájemných vztahů v mikrobiomu i jeho oboustranným ovlivňováním s hostitelským organismem je nyní vysvětlováno mnoho systémových onemocnění nebo predispozic k nim [61–66]. Dá se říci, že jde o reinkarnaci fokální infekce. Terapie a prevence těchto nemocí však nyní není prováděna bezhlavými extrakcemi zubů, ale důrazem na komplexní orální zdraví [67].

Příklady onemocnění se vztahem s orálním zdravím

U některých patologických stavů je vztah k patologiím nebo mikroorganismům dutiny ústní zřejmý. To platí zejména u imunokompromitovaných pacientů nebo u pacientů s jinou predispozicí k rozvoji infekčního onemocnění. Na rozřešení čeká otázka, zda se jedná o primární infekci, tedy zda sám patogen je schopen vyvolat onemocnění u pacientů v určitém množství, anebo zda napadá jen osoby s určitým stupněm imunokompromitace.

Kardiovaskulární onemocnění

Infekční endokarditida je jedním z onemocnění s potvrzenou souvislostí s onemocněním dutiny ústní. Rizikoví jsou zejména pacienti po prodělané infekční endokarditidě, s implantovanou chlopenní náhradou a s vrozenými cyanotickými vadami. U těchto pacientů je také indikována ATB profylaxe před invazivními stomatologickými výkony [68, 69].

Poněkud odlišná je situace u ischemické choroby srdeční. Rozsáhlé epidemiologické studie prokázaly souvislost s agresivní formou parodontitidy, bezzubosti a akutního koronárního syndromu [45]. Parodontitida má systémové konsekvence v podobě vyšších hladin mediátorů kaskády zánětu, které přispívají k tvorbě a destabilizaci aterosklerotických plátů [70].

Pneumonie

U pacientů na umělé plicní ventilaci se špatnou úrovní orálního zdraví byl pozorován častější výskyt „ventilátorové“, nozokomiální pneumonie. Pečlivá ošetřovatelská péče o dutinu ústní kriticky nemocných pacientů snižuje výskyt této obávané komplikace [71, 72].

Diabetes mellitus

Vztah mezi diabetem a parodontitidou je pravděpodobně ambivalentní. U diabetiků je postižení parodontu častější s těžším průběhem. Naopak diabetici s aktivní odontogenní infekcí mají horší kompenzaci glykemie [73, 74].

Revmatoidní artritida

Revmatoidní artritida je onemocnění, které v podstatě stálo na počátku vzniku teorie fokální infekce. Přímý kauzální vztah nebyl potvrzen, ale jistý vztah na základě imunitních nebo imunologických mechanismů se předpokládá [75, 76].

Infekce kloubních náhrad

Sekundární infekce kloubních náhrad nejsou sice komplikace časté, ale velmi závažné. Jejich malá část může být způsobena i orálními bakteriemi, zejména těmi se schopností tvořit biofilm [77, 78].

Imunokompromitovaní pacienti

Jedná se o pacienty s imunitním defektem, onkologicky nemocné, pacienty po transplantacích, o primární imunodefekty. Doposud němé infekční ložisko může akutně exacerbovat lokálně, a tak i vyvolat vzdálené komplikace [79]. Málo známým příkladem mohou být invazivní mykotické infekce [80].

Závěr

Vztahy orálního a celkového zdraví jsou jak fyziologicky, tak i z historické perspektivy spletité. Organismy přirozeně se vyskytující v dutině ústní ovlivňují hostitelský organismus nejen lokálně, ale prostřednictvím imunitních reakcí i celkově. Ideálním stavem je proto rovnováha mezi mikrobiomem a celým organismem. Zasahování do této rovnováhy, nadužívání antibiotik nebo neuvážené radikální sanace stejně jako ponechávání aktivních infekčních ložisek bez terapie může mít nečekané následky.

Teorie fokální infekce prošla velkými proměnami v posledních 150 letech. Její klasická, kochovská verze, podle které dosud postupuje řada stomatologů v České republice, je obsoletní. Šíření patogenů z dutiny ústní do míst s vyšším rizikem infaustní kolonizace se ale stále má za významné riziko. Je však třeba změnit postup směrem od menší pozornosti ke stabilním a ohraničeným periapikálním ložiskům k neohraničené infekci jak periapikálně, tak zejména v parodontu.

Obr. 1: Heinrich Hermann Robert Koch (1843–1910), zakladatel vědecké bakteriologie. (Zdroj: Wellcome Library, London. Wellcome Images).

Literatura

1. Pallasch TJ, Wahl MJ. The focal infection theory: appraisal and reappraisal. J Calif Dent Assoc. 2000; 28(3) 194 – 200.

2. Pallasch TJ, Wahl MJ. Focal infection: new age or ancient history? Endodontic Topics. 2003; 4(1): 32 – 45. doi: 10.1034/j.1601-1546.2003.00002.x

3. Chalupová M, Hecová H. Vyhodnocení výskytu orální fokální infekce. Soubor 278 pacient. Čes stomatol Prakt zubní lék. 2016; 116(3): 66 – 72.

4. Grossman LI. Focal infection: Are oral foci of infection related to systemic disease? Dent Clin North Am. 1960; 4(3): 749 – 763. doi: 10.1016/S0011-8532(22)03048-8

5. Francke OC. William Hunter’s „oral sepsis“ and American odontology. Bull His Dent. 1973; 21(2): 73 – 79.

6. Richmond PA. American attitudes toward the germ theory of disease (1860 – 1880). J Hist Med Allied Sci. 1954; 9(4): 428 – 454.

7. Gibbons RV. Germs, Dr. Billings, and the theory of focal infection. Clin Infec Dis. 1998; 27(3): 627 – 633. doi: 10.1086/514705

8. Kaufmann SHE, Schaible UE. 100th anniversary of Robert Koch's Nobel Prize for the discovery of the tubercle bacillus. Trends Microbiol. 2005; 13(10): 469 – 475. doi: 10.1016/j.tim.2005.08.003

9. Blevins SM, Bronze MS. Robert Koch and the ‘golden age’ of bacteriology. Int J Infect Dis. 2010; 14(9): e744–e751. doi: 10.1016/j.ijid.2009.12.003

10. Miller WD. The human mouth as a focus of infection. The Lancet. 1891; 138(3546), originally published as Volume 2, Issue 3546, 340 – 342. doi: 10.1016/S0140-6736(02)01387-9

11. Colombo APV, Tanner ACR. The role of bacterial biofilms in dental caries and periodontal and peri-implant diseases: A historical perspective. J Dent Res. 2019; 98(4): 373 – 385. doi: 10.1177/0022034519830686

12. Billings F. Chronic focal infections and their etiologic relations to arthritis and nephritis. Arch Intern Med. 1912; IX(4): 484 – 498. doi: 10.1001/archinte.1912.00060160087007

13. O’Reilly PG, Claffey NM. A history of oral sepsis as a cause of disease. Periodontol 2000. 2000; 23(1): 13 – 18. doi: 10.1034/j.1600-0757.2000.2230102.x

14. Hunter W. Oral sepsis as a cause of disease. Brit Med J. 1900; 2(2065): 215 – 216. doi: 10.1136/bmj.2.2065.215

15. Mayo CH. Mouth infection as a source of systemic disease. J Am Med Assoc. 1914; LXIII(23): 2025 – 2026. doi: 10.1001/jama.1914.02570230035011

16. Kumar PS. From focal sepsis to periodontal medicine: a century of exploring the role of the oral microbiome in systemic disease. J Physiol. 2017; 595(2): 465 – 476. doi: 10.1113/JP272427

17. Hunter W. The coming of age of oral sepsis. Br Med J. 1921; 1(3154): 859 – 859. doi: 10.1136/bmj.1.3154.859

18. Rosenow EC. Transmutations within the streptococcus-pneumococcus group. J Infect Dis. 1914; 14(1): 1 – 32.

19. Price WA. Fundamentals suggested by recent researches for diagnosis, prognosis, and treatment of dental focal infections. J Am Dent Assoc. 1925; 12(1): 641 – 665.

20. Novitzky J. Devitalized (dead) teeth. The Dental Register. 1918; 72(7): 310 – 317.

21. Widdowson TW. A protest against the modern excessive radical treatment in dentistry. Brithish Dental Journal. 1921; (42): 1041 – 1043.

22. Price WA. Dental infections and related degenerative diseases: some structural and biochemical factors. J Am Med Assoc. 1925; 84(4): 254. doi: 10.1001/jama.1925.02660300012006

23. Williams RC. Understanding and managing periodontal diseases: a notable past, a promising future. J Periodontol. 2008; 79(8S): 1552 – 1559. doi: 10.1902/jop.2008.080182

24. Chen TSN, Chen PSY. Intestinal autointoxication: a medical leitmotif. J Clin Gastroenterol. 1989; 11(4): 434 – 441. doi: 10.1097/00004836-198908000-00017

25. Morris M, Price T, Cowan SW, Yeo CJ, Phillips B. William Arbuthnot Lane (1856 – 1943): surgical innovator and his theory of autointoxication. Am Surg. 2017; 83(1): 1 – 2. doi: 10.1177/000313481708300101

26. Noll R. Historical review: Autointoxication and focal infection theories of dementia praecox. World J Biol Psychiatry. 2004; 5(2): 66 – 72. doi: 10.1080/15622970410029914

27. Cotton HA. The etiology and treatment of the so-called functional psychoses. Summary of results based upon the experience of four years. Am J Psychiatry. 1922; 79(2): 157 – 210. doi: 10.1176/ajp.79.2.157

28. Cotton HA. The relation of oral infection to mental diseases. J Dent Res. 1919; 1(3): 269 – 313. doi: 10.1177/00220345190010030201

29. Scull A. Desperate remedies: a Gothic tale of madness and modern medicine. Psychol Med. 1987; 17(3), 561 – 577. doi: 10.1017/S0033291700025824

30. Scull AT. Madhouse: a tragic tale of megalomania and modern medicine. New Haven: Yale University Press; 2005.

31. Wessely S. Surgery for the treatment of psychiatric illness: the need to test untested theories. J R Soc Med. 2009; 102(10): 445 – 451. doi: 10.1258/jrsm.2009.09k038

32. Jacobsohn PH, Kantor ML, Pihlstrom BL. The X-ray in dentistry, and the legacy of C. Edmund Kells: A commentary on Kells CE. The X-ray in dental practice. J Natl Dent Assoc. 1920; 7(3): 241 – 272. J Am Dent Assoc. 2013, 144(2): 138 – 142. doi: 10.14219/jada.archive.2013.0092

33. Kopeloff N, Cheney CO. Studies in focal infection: its presence and elimination in the functional psychoses. Am J Psychiatry. 1922; 79(2): 139 – 156. doi: 10.1176/ajp.79.2.139

34. Kopeloff N, Kirby GH. The relation of focal infection to mental disease. Journal of Mental Science. 1929; 75(309): 267 – 270. doi: 10.1192/bjp.75.309.267

35. Bested AC, Logan AC, Selhub EM. Intestinal microbiota, probiotics and mental health: from Metchnikoff to modern advances: Part I – autointoxication revisited. Gut Pathogens. 2013; 5(1): 5. doi: 10.1186/1757-4749-5-5

36. Cecil R, Angevine M. Clinical and experimental observations on focal infection, with an analysis of 200 cases of rheumatoid arthritis. Ann Intern Med. 1938; 12(5): 577. doi: 10.7326/0003-4819-12-5-577

37. Reimann HA, Havens WP. Focal infections and sys-temic disease: a critical appraisal. J Am Med Assoc. 1940; 114(1): 1 – 6. doi: 10.1001/jama.1940.02810010003001

38. Eastlick K. An evaluation of the effect of dental foci of infection on health. J Am Dent Assoc. 1951; 42(6): 612 – 616. doi: 10.14219/jada.archive.1951.0112

39. Rammelkamp CH. Prevention of rheumatic fever and bacterial endocarditis through control of streptococcal infections. Circulation. 1957; 15(1): 154 – 158. doi: 10.1161/01.CIR.15.1.154

40. Kakehashi S, Stanley HR, Fitzgerald RJ. The effects of surgical exposures of dental pulps in germ-free and conventional laboratory rats. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1965; 20(3): 340 – 349. doi: 10.1016/0030-4220(65)90166-0

41. Socransky SS. Relationship of bacteria to the etiology of periodontal disease. J Dent Res. 1970; 49(2): 203 – 222. doi: 10.1177/00220345700490020401

42. Vieira CLZ, Caramelli B. The history of dentistry and medicine relationship: could the mouth finally return to the body? Oral Dis. 2009; 15(8): 538 – 546. doi: 10.1111/j.1601-0825.2009.01589.x

43. Gutmann JL, Manjarrés V. Historical and contemporary perspectives on the microbiological aspects of endodontics. Dentistry J. 2018; 6(4): 49. doi: 10.3390/dj6040049

44. Gutmann JL, Manjarrés V. Focal infection: historical perspective intertwined with realistic contemporary thought. Endodontic Practice Today. 2020; 14(1): 9 – 17.

45. Mattila KJ, Nieminen MS, Valtonen VV, Rasi VP, Kesaniemi YA, Syrjala SL, Jungell PS, Isoluoma M, Hietaniemi K, Jokinen MJ. Association between dental health and acute myocardial infarction. BMJ. 1989; 298(6676): 779 – 781. doi: 10.1136/bmj.298.6676.779

46. Destefano F, Anda RF, Kahn HS, Williamson DF, Russell CM. Dental disease and risk of coronary heart disease and mortality. Brit Med J. 1993; 306(6879): 688 – 691. doi: 10.1136/bmj.306.6879.688

47. Williams RC, Offenbacher S. Periodontal medicine: the emergence of a new branch of periodontology. Periodontology 2000. 2000; 23(1): 9 – 12. doi: 10.1034/j.1600-0757.2000.2230101.x

48. Pizzo G, Guiglia R, Russo LL, Campisi G. Dentistry and internal medicine: from the focal infection theory to the periodontal medicine concept. Eur J Internal Med. 2010; 21(6): 496 – 502. doi: 10.1016/j.ejim.2010.07.011

49. Jeffcoat MK, Geurs NC, Reddy MS, Cliver SP, Goldenberg RL, Hauth JC. Periodontal infection and preterm birth: Results of a prospective study. J Am Dent Assoc. 2001; 132(7): 875 – 880. doi: 10.14219/jada.archive.2001.0299

50. Shoemark DK, Allen SJ. The microbiome and disease: reviewing the links between the oral microbiome, aging, and Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis. 2015; 43(3): 725 – 738. doi: 10.3233/JAD-141170

51. Rocca JP, Fornaini C, Wang Z, Tan L, Merigo E. Focal infection and periodontitis: a narrative report and new possible approaches. Int J Microbiol. 2020; 2020: 8875612. doi: 10.1155/2020/8875612

52. Sonneville R, Ruimy R, Benzonana N, Riffaud L, Carsin A, Tadié JM, Piau C, Revest M, Tattevin P. An update on bacterial brain abscess in immunocompetent patients. Clin Microbiol Infect. 2017; 23(9): 614 – 620. doi: 10.1016/j.cmi.2017.05.004

53. Gibbons RJ, Houte JV. Bacterial adherence in oral microbial ecology. Annu Rev Microbiol. 1975; 29(1): 19 – 42. doi: 10.1146/annurev.mi.29.100175.000315

54. Kolenbrander PE, Anderse RN, Blehert DS, Egland PG, Foster JS, Palmer RJ. Communication among oral bacteria. Microbiol Mol Biol Rev. 2002; 66(3): 486 – 505. doi: 10.1128/MMBR.66.3.486-505.2002

55. Filoche S, Wong L, Sissons CH. Oral biofilms: emerging concepts in microbial ecology. J Dent Res. 2010; 89(1): 8 – 18. doi: 10.1177/0022034509351812

56. Lamont RJ, Koo H, Hajishengallis G. The oral microbiota: dynamic communities and host interactions. Nat Rev Microbiol. 2018; 16(12): 745 – 759. doi: 10.1038/s41579-018-0089-x

57. Baker JL, Bor B, Agnello M, Shi W, He X. Ecology of the oral microbiome: beyond bacteria. Trends Microbiol. 2017; 25(5): 362 – 374. doi: 10.1016/j.tim.2016.12.012

58. Lederberg J, McCray AT. 'Ome Sweet' Omics – a genealogical treasury of words. The Scientist. 2001; 15(7): 8 – 8.

59. Marchesi JR, Ravel J. The vocabulary of microbiome research: a proposal. Microbiome. 2015; 3(1): 31. doi: 10.1186/s40168-015-0094-5

60. Deo PN, Deshmukh R. Oral microbiome: unveiling the fundamentals. J Oral Maxillofac Pathol. 2019; 23(1:, 122 – 128. doi: 10.4103/jomfp.JOMFP_304_18

61. Zarco MF, Vess TJ, Ginsburg GS. The oral microbiome in health and disease and the potential impact on personalized dental medicine. Oral Dis. 2012; 18(2): 109 – 120. doi: 10.1111/j.1601-0825.2011.01851.x

62. Han YW, Wang X. Mobile microbiome: oral bacteria in extra-oral infections and inflammation. J Dent Res. 2013; 92(6): 485 – 491. doi: 10.1177/0022034513487559

63. Wade WG. The oral microbiome in health and disease. Pharmacol Res. 2013; 69(1): 137 – 143. doi: 10.1016/j.phrs.2012.11.006

64. Kilian M, Chapple ILC, Hannig M, Marsh PD, Meuric V, Pedersen AML, Tonetti MS, Wade WG, Zaura E. The oral microbiome – an update for oral healthcare professionals. Brit Dent J. 2016; 221(10): 657 – 666. doi: 10.1038/sj.bdj.2016.865

65. Krishnan K, Chen T, Paster BJ. A practical guide to the oral microbiome and its relation to health and disease. Oral Dis. 2017; 23(3): 276 – 286. doi: 10.1111/odi.12509

66. Radaic A, Kapila YL. The oralome and its dysbiosis: new insights into oral microbiome-host interactions. Comput Struct Biotechnol J. 2021; 19: 1335 – 1360. doi: 10.1016/j.csbj.2021.02.010

67. Petersen PE. The World Oral Health Report 2003: continuous improvement of oral health in the 21st century – the approach of the WHO Global Oral Health Programme. Community Dent Oral Epidemiol. 2003; 31(s1): 3 – 24. doi: 10.1046/j..2003.com122.x

68. Murdoch DR, Corey GR, Hoen B, Miré JM, Fowler Jr VG, Bayer AS, Karchmer AW, Olaison L, Pappas PA, Moreillon P, Chambers ST, Chu VH, Falcó V, Holland DJ, Jones P, Klein JL, Raymond NJ, Read KM, Tripodi MF, Utili R, Wang A, Woods CW, Cabell CH. A International Collaboration on Endokarditis–Prospective Cohor Study (ICE-PCS) Investigators. Clinical presentation, etiology, and outcome of infective endocarditis in the 21st century: the International Collaboration on Endokarditis–Prospective Cohort Study. Arch Intern Med. 2009; 169(5): 463 – 473. doi: 10.1001/archinternmed.2008.603

69. Linhartová K, Beneš J, Gregor P. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis. Summary document prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor et Vasa. 2016; 58(1): e107–e128. doi: 10.1016/j.crvasa.2015.12.004

70. Sanz M, Del Castillo AM, Jepsen S, Gonzalez-Juanatey JR, D’Aiuto F, Bouchard P, Chapple I, Dietrich T, Gotsman I, Graziani F, Herrera D, Loos B, Madianos P, Michel J-P, Perel P, Pieske B, Shapira L, Shechter M, Tonetti M, Vlachopoulos C, Wimmer G. Periodontitis and cardiovascular diseases: consensus report. J Clinic Periodontol. 2020; 47(3): 268 – 288. doi: 10.1111/jcpe.13189

71. Scannapieco FA, Bush RB, Paju S. Associations between periodontal disease and risk for nosocomial bacterial pneumonia and chronic obstructive pulmonary disease. A systematic review. Ann Periodontol. 2003; 8(1): 54 – 69. doi: 10.1902/annals.2003.8.1.54

72. Amaral SM, de Queiróz Cortês A, Pires FR. Nosocomial pneumonia: importance of the oral environment. J Bras Pneumol. 2009; 35: 1116 – 1124. doi: 10.1590/S1806-37132009001100010

73. Mealey BL, Oates TW. Diabetes mellitus and periodontal diseases. J Periodontol. 2006; 77(8): 1289 – 1303. doi: 10.1902/jop.2006.050459

74. Preshaw PM, Bissett SM. Periodontitis and diabetes. Brit Dent J. 2019; 227(7): 577 – 584. doi: 10.1038/s41415-019-0794-5

75. De Pablo PP, Chapple ILC, Buckley CD, Dietrich T. Periodontitis in systemic rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2009; 5(4): 218 – 224. doi: 10.1038/nrrheum.2009.28

76. Bartold PM, Lopez-Oliva I. Periodontitis and rheumatoid arthritis: an update 2012 – 2017. Periodontology 2000. 2020; 83(1): 189 – 212. doi: 10.1111/prd.12300

77. McConoughey SJ, Howlin R, Granger JF, Manring MM, Calhoun JH, Shirtliff M, Kathju S, Stoodley P. Biofilms in periprosthetic orthopedic infections. Future Microbiol. 2014; 9(8): 987 – 1007. doi: 10.2217/fmb.14.64

78. Kapadia BH, Berg RA, Daley JA, Fritz J, Bhave A, Mont MA. Periprosthetic joint infection. Lancet. 2016; 387(10016): 386 – 394. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61798-0

79. Elad S, Raber-Durlacher JE, Brennan MT, Saunders DP, Mank AP, Zadik Y, Quinn B, Epstein JB, Blijlevens NMA,  Waltimo T, Passweg JR, Correa EP, Dahllöf G, Garming-Legert KUE, Logan RM, Potting CMJ, Shapira MY, Soga Y, Stringer J, Stokman MA, Vokurka S, Wallhult E, Yarom N, Jensen SB. Basic oral care for hematology–oncology patients and hematopoietic stem cell transplantation recipients: a position paper from the joint task force of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society of Oral Oncology (MASCC/ISOO) and the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Support Care Cancer. 2015; 23(1): 223 – 236. doi: 10.1007/s00520-014-2378-x

80. Kontoyiannis DP, Lewis RE. Invasive zygomycosis: update on pathogenesis, clinical manifestations, and management. Infect Dis Clin North Am. 2006; 20(3): 581 – 607. doi: 10.1016/j.idc.2006.06.003