Jak jste se dostal ke studiu vrozených vad a jaká byla vaše cesta ke studiu vývoje zubů?

Během studia stomatologie na Fakultě všeobecného lékařství UK (dnešní 1. LF UK) v Praze jsem začal pracovat jako pomocná vědecká síla v Histologickém ústavu 1. FVL UK, v laboratoři prof. Richarda Jelínka. Prováděli jsme pokusy na zárodcích kuřete okénkem ve skořápce s cílem ovlivnit normální vývoj a vyvolat vývojovou vadu kaudálního konce zárodku účinkem podaného škodlivého zevního faktoru (teratogenu). Po přechodu celého pracoviště do Laboratoře vrozených vad ČSAV jsme jako nově založená teratologická skupina začali studovat mechanismy vzniku morfologických vrozených vad, včetně orofaciálních rozštěpů, na experimentálních modelech s použitím známých teratogenů.

Po ukončení studia stomatologie jsem se zapojil do práce na dvou pracovištích Laboratoře vrozených vad ČSAV: na teratologickém pracovišti jsem pokračoval v experimentální práci a na zubním pracovišti jako stomatolog, jehož pracovní náplní bylo ošetřovat pacienty s orofaciálním rozštěpem od jejich narození až do dospělosti. Protože u většiny těchto pacientů jsou poškozeny také mléčné a stálé zuby, v klinických studiích jsme sledovali počty chybějících zubů, jejich prořezávání i velikost. Souběžně jsme na teratologickém pracovišti experimentálně studovali vývoj zubů u normálních i geneticky modifikovaných mutantních myších zárodků.

Je výskyt novorozenců s rozštěpovou vadou v jednotlivých regionech našeho státu srovnatelný?

Nikoli. Výskyt novorozenců s rozštěpovou vadou se v jednotlivých okresech signifikantně liší.

Kde je tedy výskyt rozštěpové vady frekventovanější a jaké je pro tuto skutečnost vysvětlení?

Za sledované období 1964 – 1997, tj. za 33 let, byl nalezen nejfrekventovanější výskyt rozštěpových vad v těchto sedmi okresech: Teplice, Kladno, Klatovy, Prachatice, Jičín, Kolín a Pardubice. Za stejné sledované období bylo naopak nalezeno nejméně narozených dětí s rozštěpem v těchto sedmi okresech: Děčín, Most, Plzeň, Plzeň-sever, Praha-východ, Ústí nad Orlicí a Svitavy. Uspokojivé vysvětlení této skutečnosti nemáme. Vzniká otázka, čím jsou tyto signifikantní rozdíly ve výskytu rozštěpů způsobeny a zda samotný počet novorozenců s vrozenou vadou je spolehlivým kritériem pro hodnocení případného vlivu např. znečištění životního prostředí. Nejvíce nás zaráží nález nejfrekventovanějších okresů s výskytem rozštěpů v jižních Čechách, a to v Klatovech a Prachaticích, kde je incidence vyšší než 3 rozštěpy na 1000 porodů. To ostře kontrastuje např. s okresem Benešov, kde je incidence narozených dětí s rozštěpem menší než 1 na 1000 porodů.

Z experimentálních studií bezpečně víme, že pro hodnocení účinku stoupající dávky škodlivého faktoru, který způsobuje morfologickou vrozenou vadu na populaci zárodků, je nutné sledovat nejen počty žijících zárodků s vývojovou vadou, ale i počty zárodků mrtvých, které zásah škodlivého faktoru nepřežily. Pokud se tedy týká lidské populace, bylo by třeba také přidat k výskytu vývojových anomálií ještě počty spontánních abortů. Ale u člověka není možné získat spolehlivé údaje o počtu velmi časných abortů, neboť je nelze odlišit od opožděné menstruace.

Mění se nějak incidence rozštěpů s postupem času?

Průměrná incidence orofaciálních rozštěpů v Čechách se v letech 1964 – 2001 dlouhodobě pohybovala okolo 1,8 na 1000 porodů. Od roku 2002 se počty pacientů s rozštěpem signifikantně snižují na 1,1 na 1000 porodů. Jednoznačně k tomu přispívá výrazné zlepšení prenatální diagnostiky následované pak zvýšeným počtem umělých přerušení těhotenství indikovaných ze zdravotních důvodů (vážného poškození plodu).

Jaké jsou možnosti primární prevence vzniku orofaciálních rozštěpů?

Genetickou rodinnou zátěž, která se týká stabilně a dlouhodobě pouze 20 % případů, nejsme schopni ovlivnit. Všechna preventivní opatření se tedy mohou týkat zbývajících 80 % případů, které vznikají v důsledku spolupůsobení zevních škodlivých faktorů. Kritická perioda vzniku orofaciálních rozštěpů je od začátku 4. do konce 8. týdne vývoje embrya (počítáno od početí). Z tohoto hlediska je nejlepší primární prevencí soubor opatření shrnutých pod pojem „plánované těhotenství“.

Předpokladem primární prevence vzniku orofaciálních rozštěpů je vyloučit expozici zevním škodlivým faktorům v období před početím až do konce 2. měsíce po početí. Důležité je zjistit těhotenství na úplném začátku, např. běžně dostupným těhotenským testem na přítomnost HCG v moči. Tento nález signalizuje zanoření zárodku do děložní sliznice. Zvýšenou hladinu HCG pak diagnostikuje lékař z krve matky a definitivně těhotenství potvrdí.

Jaký je nejrizikovější faktor pro vznik rozštěpové vady při vývoji embrya u rodičů, kteří jsou zcela zdraví, a ani v širokém příbuzenstvu nebyla zmíněná vada zaznamenána?

Velmi rizikových zevních faktorů pro vznik rozštěpové vady je velká řada a zmíním pouze některé. Mezi prokázané lidské teratogeny patří vysoké dávky vitaminu A. Jeho teratogenní účinek byl prokázán díky syntetickému analogu vitaminu A, který se jako Accutane používá v kožním lékařství na léčbu acne vulgaris a psoriázu. Ale je třeba dávat pozor i na dávku vitaminu A v potravinových doplňcích, kde může být jeho dávka příliš vysoká pro dlouhodobé podávání, nebo při konzumaci jater, v nichž se vitamin A selektivně ukládá ve zvýšeném množství. V zelenině je vitamin A uložen ve formě betakarotenu, který se teprve po požití přeměňuje na vitamin A, a riziko jeho předávkování je za normální situace minimální.

Dalšími nebezpečnými faktory jsou kortikoidy, např. při léčbě astmatu jsou inhalovány do plic, kde přecházejí rychle do krve. Bylo prokázáno, že do krve matky a plodu se dostanou v řádu několika minut po vdechnutí. Účinek kortikoidů se projevuje především vznikem rozštěpů rtu a čelisti, během jejichž vývoje cíleně snižují proliferaci buněk.

Mezi další faktory způsobující rozštěpové vady patří např. antibiotikum tetracyklin, zvýšená teplota nad 39 °C, rentgenové záření a virus zarděnek. Seznam nebezpečných látek, které mohou negativně ovlivnit vývoj zárodku na časných stadiích, je mnohem delší a jejich negativní účinek závisí především na použité dávce. Proto je úprava optimálního dávkování před otěhotněním nezbytně nutná při léčbě chronických onemocnění, jako jsou např. diabetes, psychické poruchy nebo epilepsie.

Co by měl zubní lékař diskutovat s těhotnou pacientkou, která dostala informaci, že její dítě bude touto vadou hendikepované?

Stomatologické péči se žádný pacient s rozštěpem nevyhne. Především bude záležet na tom, o jaký typ rozštěpu se bude jednat. U lehkých forem rozštěpu rtu a čelisti nehrozí žádná větší rizika poškození chrupu, kromě výskytu zdvojeného, malého, nebo chybějícího druhého horního řezáku. Velikost a růst horní čelisti je zcela normální.

U izolovaného rozštěpu patra lze očekávat větší komplikace v mezičelistních vztazích, neboť horní čelist je od narození menší ve všech směrech, do šířky i do délky. Hypoplazie horní čelisti se ještě prohloubí po operaci patra.

Nejproblematičtější situace je u pacientů s celkovým rozštěpem – tedy rtu, čelisti i patra na jedné nebo obou stranách. U celkových rozštěpů bude zapotřebí pravidelná docházka k erudovanému stomatologovi do 18 let věku, ale někdy bohužel i později.

Vzhledem k tomu, že jste mimo vaše další specializace také zubní lékař, mohu položit otázku: jak se liší běžná péče o zuby u dítěte s rozštěpovou vadou od péče o děti bez vady? Může ji realizovat praktický zubní lékař?

Pokud se týká běžné péče o chrup, tedy opravu zubních kazů jak v mléčném, tak i stálém chrupu, nebo o hygienu dutiny ústní, tak se péče o zuby u dítěte s rozštěpovou vadou v podstatě neliší od dítěte bez vady. Praktický zubní lékař, pokud není vyškolen, by neměl provádět extrakce zubů, ortodontickou léčbu, ani zhotovovat zubní náhrady bez konzultace s lékaři z rozštěpového centra v Praze nebo v Brně.

Jak hodnotíte český systém péče o rozštěpové pacienty? Jakou roli hrají zubní lékaři a jak se v tomto kontextu změnilo zubní lékařství?

Prof. František Burian, zakladatel plastické chirurgie u nás i ve světě, se zasloužil o vznik výzkumné Laboratoře vrozených vad při ČSAV v roce 1955. Tato laboratoř sdružovala klinické a vědecké pracovníky všech profesí, které se na léčbě pacientů podílejí. Podobnou funkci dnes plní Rozštěpová centra v Praze a v Brně soustředěná pod Ministerstvo zdravotnictví ČR. Lze konstatovat, že máme tradičně jeden z nejlepších systémů péče o pacienty s orofaciálními rozštěpy ve světě.

V čele léčebného týmu je to především plastický chirurg, který provádí operaci rtu a patra. Pak přichází na řadu zubní lékař – ortodontista, který se stará o dítě nejdéle ze všech zúčastněných profesí, zpravidla až do 18 let. Neméně důležitou roli plní i zubní lékař - protetik, který zhotovuje náročné zubní náhrady. Moderní vyšetřovací a zobrazovací metody, nové materiály a dokonalé technické vybavení umožnilo péči o pacienty dramaticky zdokonalit. Důležitým členem týmu je čelistní stomatochirurg, který ošetřuje nejtěžší případy. Nejčastěji se jedná o nápravu hypoplastické horní čelisti a silně narušených mezičelistních vztahů. Samozřejmě se tato náročná a vysoce odborná chirurgická léčba neobejde bez úzké spolupráce se s ortodontistou a protetikem.

Vzhledem k působivému množství publikací, na kterých jste se podílel - na kterou nebo které z nich jste obzvlášť hrdý? V čem vidíte její přínos?

Zmínil bych sedm publikací:

1. Peterka M, Hubičková Heringová L, Sukop A, Peterková R. Anti-asthma Drugs Formoterol and Budesonide (Symbicort) Induce Orofacial Clefts, Gastroschisis and Heart Septum Defects in an In Vivo Model. In vivo. 2021; 35: 1451-1460.

Velice ojedinělý nález 3 dětí s orofaciálním rozštěpem narozených v jedné rodině vzbudil podezření, že opakující se vznik vady vyvolala inhalace antiastmatika Symbicort, které obsahuje kortikoid Budesonid. Matka jej inhalovala pravidelně po celou dobu u všech tří po sobě jdoucích těhotenství. V experimentální studii na in vivo modelu se nám podařilo prokázat, že kortikoid Budesonid vyvolává nejen rozštěpy, ale i neuzavření přední stěny tělní (gastroschisu) a defekt srdeční přepážky.

2. Peterkova R, Hovorakova M, Peterka M, Lesot H. Three –dimensional analysis of the early development of the dentition. Australian Dental J. 2014; 59(1 Suppl): 1–26.

Jedná se o publikaci, která měla původně sloužit jako výukový materiál pro studenty. Obsahuje velké množství obrázků a schémat a shrnující popis časného vývoje zubů (který probíhá uvnitř embryonální čelisti) u zárodků myši a člověka s použitím klasických histologických sériových řezů zpracovaných do 3D rekonstrukcí. Vznikly tak unikátní obrázky zubních základů, které umožnily popsat vývoj zubů zcela novým způsobem, který nebylo možné při dvourozměrné prezentaci postihnout. Tím vytvořily předpoklad pro novou interpretaci regulace zubního vývoje na molekulární úrovni.

3. Peterka M, Peterková R, Tvrdek M, Kuderová J, Likovský Z. Significant differences in the incidence of orofacial clefts in fifty-two Czech districts between 1983 and 1997. Acta Chir Plast. 2000; 4: 124-129.

O této publikaci je psáno v textu, viz třetí otázka.

4. Peterka M, Peterková R, Likovský Z. Teratogenic and lethal effects of long-term hyperthermia and hypothermia in the chick embryo. Reprod Toxicol. 1996; 10: 327-332.

Na experimentálním modelu byl prokázán teratogenní účinek samotné zvýšené teploty nad 39 °C bez přispění dalšího zevního faktoru.

5. Peterka M, Jelínek R, Pavlík A. Embryotoxicity of 25 psychotropic drugs: A study using CHEST. Reprod Toxicol. 1992; 6: 367-374.

Experimentálně byla prokázána teratogenita některých psychofarmak běžně používaných pro člověka a jejich kardiotoxicita, neboť způsobují u většiny zárodků smrt v důsledku srdeční zástavy.

6. Peterka M, Müllerová Ž, Pěnkava J. Příčiny vzniku orthodontických anomálií u pacientů s celkovým jednostranným rozštěpem. Čs stomatol. 1980, 80: 100-109.

Zjistili jsme, že hlavní příčinou vzniku ortodontických anomálií u dětí s orofaciálním rozštěpem je hypoplazie horní čelisti v kombinaci s normální velikostí stálých zubů v mesiodistálním rozměru. Velikost stálých zubů tedy není zmenšena a do menších čelistí se zákonitě nevejdou. Proto se při ortodontické léčbě pacientů s rozštěpem nelze vyhnout extrakci některých stálých zubů.

7. Jelínek R, Peterka M. The role of mandible in mouse palatal development revisited. Cleft Palate J. 1977; 14: 211-221.

Pacienti s Pierre-Robinovým syndromem mají rozštěp patra a výrazně zkrácenou dolní čelist. Bylo experimentálně prokázáno, že rozštěp patra vzniká až druhotně – v důsledku zkrácení dolní čelisti: Při správném vývoji patra dochází při procesu zvaném horizontalizace k přesunu patrových základů (plotének) z vertikální polohy podél jazyka do horizontální polohy nad jazykem, kde ve střední čáře posléze srostou, a patro se uzavře. Během horizontalizace je tedy zapotřebí, aby rychle rostoucí mandibula „vytáhla“ jazyk z prostoru mezi patrovými ploténkami, čímž se umožní jejich přesun z vertikální polohy do polohy horizontální. K vytažení jazyka nedochází při zpomaleném růstu mandibuly, jazyk zůstane uvízlý mezi ploténkami, znemožní tak jejich horizontalizaci a srůst, a vzniká rozštěp patra.

doc. MUDr. Miroslav Peterka, CSc., DSc.

Po promoci na FVL UK v r. 1972 nastoupil do výzkumné Laboratoře vrozených vad ČSAV, založené prof. MUDr. Františkem Burianem. V zubní ordinaci měl na starosti léčbu pacientů s orofaciálními rozštěpy a zároveň pracoval v týmu teratologie, který prováděl experimentální výzkum s cílem objasnit mechanismus a příčiny vzniku vrozených vad včetně orofaciálních rozštěpů. Tým vypracoval pod vedením prof. Richarda Jelínka originální test na zjišťování embryotoxicity látek pod názvem CHick Embryotoxicity Screening Test (CHEST), který byl patentován v Anglii a v USA. Bylo otestováno více než 200 chemických substancí, včetně běžně používaných léků, a určeno jejich pořadí podle závažnosti zjištěných embryotoxických účinků. Ty léky, které měly nejmenší embryotoxický potenciál, pak byly doporučovány používat v případě onemocnění matky během těhotenství v klinické geneticko-teratologické poradně se sídlem na Klinice plastické chirurgie v Praze. V současné době doc. M. Peterka stále působí v klinické geneticko-teratologické poradně při Klinice plastické chirurgie FNKV v Praze, kde získává od rodičů dětí s orofaciálním rozštěpem anamnestické údaje o proběhlém těhotenství, s cílem pátrat po možné expozici škodlivým faktorům během prvních dvou měsíců těhotenství. Zjištěné škodlivé faktory, s nimiž se žena setkala během kritické periody vzniku rozštěpu, se pak lékaři snaží odstranit v následujícím plánovaném těhotenství. Dále pravidelně přednáší na Anatomickém ústavu 1. LF UK v Praze základy teratologie – o mechanismech a příčinách vzniku vrozených vad, o vývoji zubů a celé orofaciální oblasti a o vzniku orofaciálních rozštěpů a jejich příčinách. V letošním roce se zúčastnil překladu kapitoly o teratologii v novém vydání Langmanovy učebnice embryologie.